DiCaprio bắt đầu sự nghiệp diễn xuất của mình từ khi còn nhỏ, sau đó nhận được nhiều lời khen ngợi từ giới phê bình nhờ diễn xuất tinh tế trong What's Eating Gilbert Grape (1993), This Boy’s Life (1993) và Romeo + Juliet (1996).
Ở tuổi 21, ông đã trở nên nổi tiếng toàn cầu với bộ phim Titanic (1997) của đạo diễn James Cameron, bộ phim đã giành được nhiều giải Oscar®, đây là bộ phim đã giúp ông chiếm được trái tim của hàng triệu người với vai nam chính đầy lãng mạn - Jack Dawson. Từ bàn đạp đó, DiCaprio đã thực hiện những bộ phim hấp dẫn, hợp tác với Đạo diễn Martin Scorsese, một người bạn đồng hành cũng là chứng nhân Rolex, ông đã đóng vai chính trong các tác phẩm như The Aviator (2004), The Departed (2006), The Wolf of Wall Street (2013) và Killers of the Flower Moon (2023). Ông cũng hợp tác với những nhà làm phim có tầm nhìn khác như Christopher Nolan (Inception, 2010) và Quentin Tarantino (Django Unchained, 2012 và Once Upon a Time in Hollywood, 2019). DiCaprio nổi tiếng với sự tận tâm với nghề, diễn xuất của ông đã giành được giải BAFTA, Giải Quả cầu vàng và Giải SAG. Năm 2016, ông đã giành được giải Oscar® được mong đợi từ lâu cho Nam diễn viên chính xuất sắc nhất với vai diễn trong bộ phim The Revenant (2015) của đạo diễn Alejandro González Iñárritu, một câu chuyện về sự sống còn mà ông đã nổi tiếng với việc chịu đựng cái lạnh khắc nghiệt và gần như hạ thân nhiệt để đảm bảo tính chân thực.
Ngoài Hollywood, DiCaprio còn là nhà đấu tranh vì khí hậu và kêu gọi mọi người chú ý đến nhu cầu bảo vệ môi trường. Ông thành lập quỹ môi trường đầu tiên của mình vào năm 24 tuổi. Gần đây, vào năm 2021, ông đã thành lập tổ chức Re:wild, tập trung vào việc bảo vệ những nơi hoang dã cuối cùng trên thế giới và giải quyết vấn đề biến đổi khí hậu. Ông đã sản xuất nhiều phim tài liệu như Before the Flood (2016) và Ice on Fire (2019), những bộ phim nêu bật tính cấp thiết của hành động bảo vệ môi trường.
DiCaprio còn là Sứ giả Hòa Bình của Liên Hợp Quốc, ông sử dụng nền tảng của mình để giải quyết vấn đề về biến đổi khí hậu tại các hội nghị thượng đỉnh toàn cầu và trực tiếp hỗ trợ nhiều dự án bảo tồn khác nhau trên khắp thế giới. Dù trên màn ảnh hay ở hậu trường, những nỗ lực của DiCaprio đều xuất phát tự khát khao truyền cảm hứng và mang lại những thay đổi có ý nghĩa. Ông đã trở thành Chứng nhân Rolex vào năm 2025.