דיקפריו החל את הקריירה שלו כילד, ומהר מאוד זכה לשבחי הביקורת על הופעותיו המרגשות בסרטים "מה עובר על גילברט" (1993), "כך הייתי" (1993) ו"רומיאו וג'ולייט" (1996).
בגיל 21, הקריירה שלו הגיעה פרצה ברמה העולמית עם מליץ רולקס ג'יימס קמרון בסרט עטור פרסי האוסקר®, "טיטניק" (1997), שם הוא כבש את לבם של מיליונים כגבר הרומנטי ג'ק דוסון. משם, דיקפריו יצר סרטים מרתקים באמצעות שותפותו עם הבמאי מרטין סקורסזה, מליץ רולקס, בכיכובו ביצירות כמו "הטייס" (2004), "השתולים" (2006), "הזאב מוול סטריט" (2013) ו"רוצחי פרח הירח" (2023). הוא גם משתף פעולה עם עוד יוצרי קולנוע בעלי חזון, כולל כריסטופר נולן ("התחלה", 2010) וקוונטין טרנטינו ("ג'אנגו ללא מעצורים", 2012 ו"היו זמנים בהוליווד", 2019). דיקפריו ידוע במחויבותו לאמנות שלו והופעותיו זכו בפרסי BAFTA, גלובוס הזהב ופרסי SAG. בשנת 2016, הוא זכה בפרס האוסקר® המיוחל לשחקן בתפקיד ראשי על תפקידו ב"The Revenant" של אלחנדרו גונזלס איניאריטו (2015), סיפור הישרדות שבו הוא סבל בקור קיצוני ונמצא בסיכון להיפותרמיה למען האותנטיות.
מעבר להוליווד, דיקפריו הוא מגן אקלים שהפנה את תשומת הלב לצורך בשימור הסביבה. הוא הקים את הקרן הסביבתית הראשונה שלו בגיל 24. לאחרונה, הוא הקים את Re:wild בשנת 2021, המתמקדת בהגנה על המקומות הפראיים האחרונים בעולם ומתמודדת עם שינויי אקלים. הוא הפיק סרטים תיעודיים רבים כמו "לפני המבול" (2016) ו-Ice on Fire (2019), המדגישים את הצורך הדחוף בפעולה סביבתית.
דיקפריו משמש גם כשליח השלום של האו"ם, משתמש בקול שלו למאבק נגד שינויי האקלים בפסגות עולמיות ותומך ישירות בפרויקטי שימור שונים ברחבי העולם. בין אם על המסך או מאחורי הקלעים, מאמציו של דיקפריו מונחים על ידי רצונו לעורר השראה ולהביא לשינוי משמעותי. הוא הפך למליץ רולקס בשנת 2025.