Kariera aktorska DiCaprio rozpoczęła się w młodym wieku, a pierwsze wyrazy uznania przyniosły mu role w filmach Co gryzie Gilberta Grape'a (1993), Chłopięcy świat (1993) oraz Romeo i Julia (1996).
Światowa popularność przyszła, gdy miał 21 lat, wraz z obsypanym Oscarami® filmem Ambasadora Rolex Jamesa Camerona, Titanic (1997), w którym, wcielając się w postać Jacka Dawsona, poruszył serca milionów. Od tego momentu DiCaprio zaczął pojawiać się w kolejnych porywających produkcjach, współpracując z Martinem Scorsese, także Ambasadorem Rolex, który powierzył mu role m.in. w Aviatorze (2004), Infiltracji (2006), Wilku z Wall Street (2013) oraz Czasie krwawego księżyca (2023). Współpracuje również z innymi wizjonerskimi filmowcami, w tym Christopherem Nolanem (Incepcja, 2010) i Quentinem Tarantino (Django, 2012 i Pewnego razu... w Hollywood, 2019). DiCaprio jest znany ze swojego zaangażowania w rzemiosło, a jego występy zdobyły nagrody BAFTA, Złote Globy i SAG Awards. W 2016 roku zdobył długo wyczekiwanego Oscara dla najlepszego aktora pierwszoplanowego za swój występ w Zjawie (2015) Alejandra Gonzáleza Iñárritu, w którym dla zachowania autentyczności walczył z ekstremalnym zimnem i hipotermią.
Poza Hollywood, DiCaprio jest obrońcą klimatu, który zwraca uwagę na potrzebę ochrony przyrody. Swoją pierwszą fundację na rzecz ochrony środowiska założył w wieku 24 lat. Ponadto w 2021 roku powołał Re:wild, kolektyw, który koncentruje się na walce o zachowanie ostatnich dzikich miejsc na świecie i przeciwdziała zmianom klimatycznym. Wyprodukował liczne filmy dokumentalne, m.in. Czy czeka nas koniec? (2016) oraz Lód płonie (2019), które podkreślają pilną potrzebę działań na rzecz ochrony środowiska.
DiCaprio jest również Posłańcem Pokoju ONZ, wykorzystując swoją platformę do poruszania kwestii zmian klimatycznych na globalnych szczytach i do bezpośredniego wspierania projektów ochrony przyrody na całym świecie. Zarówno na ekranie, jak i za kulisami, wysiłkom DiCaprio przyświeca pragnienie inspirowania i wprowadzania znaczących zmian. Został Ambasadorem Rolex w 2025 roku.