انطلق دي كابريو في عالم التمثيل منذ نعومة أظافره. وسرعان ما استحسان النقاد لأدائه المؤثّر في أفلام "What's Eating Gilbert Grape" (عام ۱۹۹۳) و"This Boy’s Life" (عام ۱۹۹۳) و"Romeo + Juliet" (عام ١٩٩٦).
عندما بلغ الحادية والعشرين من عمره، بلغت مسيرته المهنية ذروتها العالمية بفيلم "Titanic" (عام ۱۹۹۷) للمخرج وسفير رولكس، جيمس كاميرون، الذي حصد العديد من جوائز الأوسكار®، إذ أسر قلوب الملايين في دور جاك داوسون الرومانسي. ومنذ ذلك الحين، قدّم دي كابريو أفلامًا رائعة من خلال تعاونه مع المخرج وسفير رولكس أيضًا، مارتن سكورسيزي، إذ لعب دور بطولة أفلام مثل "The Aviator" (عام ٢٠٠٤) و"The Departed" (عام ٢٠٠٦) و"The Wolf of Wall Street" (عام ٢٠١٣) و"Killers of the Flower Moon" (عام ٢٠٢٣). ويتعاون أيضًا مع مخرجين آخرين من ذوي الرؤية الثاقبة مثل كريستوفر نولان (في فيلم "Inception" لعام ۲۰۱۰) وكوينتين تارانتينو (في فيلم "Django Unchained" لعام ۲۰۱۲ وفيلم "Once Upon a Time in Hollywood" لعام ٢٠١٩). ويُعرف دي كابريو بتفانيه في فنه، وقد حصدت أدواره جوائز بافتا وغولدن غلوب وSAG. وفي عام ٢٠١٦، فاز بجائزة الأوسكار® التي طال انتظارها لأفضل ممثل في دور بطولي عن دوره في فيلم "The Revenant" (عام ٢٠١٥) للمخرج أليخاندرو غونزاليس إيناريتو، وهي قصة بقاء على قيد الحياة حيث تحمّل البرد القارس وكاد أن يُصاب بانخفاض في درجة حرارة الجسم لتقديم أداء واقعي.
بالإضافة إلى التألق في هوليوود، يدافع دي كابريو عن قضايا المناح، إذ يسلط الضوء على ضرورة الحفاظ على البيئة. وأسّس أوّل مؤسسة بيئية له في سن الرابعة والعشرين. وفي الآونة الأخيرة، أسّس منظمة "Re:wild" عام ٢٠٢١، التي تركّز على حماية آخر المناطق البرية في العالم والتصدي لتغيّر المناخ. وأنتج العديد من الأفلام الوثائقية مثل "Before the Flood" (عام ٢٠١٦) و"Ice on Fire" (عام ٢٠١٩)، اللذين يسلطان الضوء على ضرورة التحرّك لإنقاذ كوكبنا.
يعمل دي كابريو أيضًا مبعوثًا للسلام في الأمم المتحدة، مستخدمًا منصّته لمعالجة تغيّر المناخ في القمم العالمية والدعم المباشر لمختلف مشاريع الحفاظ على البيئة في جميع أنحاء العالم. سواء أمام الكاميرا أم خلف الكواليس، فإن جهود دي كابريو تسترشد برغبته في أن يكون ملهمًا ويحقّق تغييرًا ذا معنى. وأصبح سفير رولكس في عام ٢٠٢٥.